The FIRST Oral GLP-1 RA

Maj. Gen. Assoc Prof. Apussanee Boonyavarakul
MD
17 Jan 2022
The FIRST Oral GLP-1 RA

บทนำ

Glucagon-like peptide 1 Receptor Agonist (GLP-1 RA) ใช้ในการรักษาเบาหวานชนิดที่ 2 มีประสิทธิภาพทั้งลดระดับน้ำตาล ลดน้ำหนัก และเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำน้อยมาก ข้อจำกัดของยากลุ่มนี้คืออยู่ในรูปแบบยาฉีดเข้าใต้ผิวหนัง (subcutaneous injection, S.C.) ทำให้ผู้ป่วยบางรายไม่สะดวกในการใช้ ปัจจุบันสามารถพัฒนาจากรูปแบบฉีด เป็นรูปแบบรับประทานได้สำเร็จเป็นครั้งแรก บทความนี้จะกล่าวถึงยา oral semaglutide ซึ่งเป็น GLP-1 RA ตัวแรกที่ใช้รับประทาน

การคิดค้นยา GLP-1 RA ชนิดรับประทาน (oral semaglutide)

ฮอร์โมน GLP-1 ในร่างกายหลั่งจากเซลล์ของทางเดินอาหาร ออกฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งอินซูลินจากตับอ่อน เพื่อควบคุมระดับน้ำตาลในกระแสเลือด GLP-1 ในร่างกายมีครึ่งชีวิต (half-life) ประมาณ 1-2 นาที เนื่องจากถูกทำลายโดยเอนไซม์ชื่อ dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) ดังนั้นการทำให้ GLP-1 ออกฤทธิ์ได้นานขึ้น เช่น การเปลี่ยนโครงสร้างบางส่วนเพื่อให้ไม่ถูกทำลายโดย DPP-4  ยากลุ่ม GLP-1 RA จึงถูกพัฒนาขึ้นและมีการใช้แพร่หลายในช่วง 10 ปีที่ผ่านมา   

ความท้าทายของการพัฒนา GLP-1 ในรูปแบบรับประทานคือ ความคงตัวของสายโปรตีน (peptide) ซึ่งเมื่อยาผ่านไปที่กระเพาะอาหาร ยาจะถูกทำลายโดยภาวะความเป็นกรดในกระเพาะอาหาร และเอนไซม์ต่าง ๆ ในระบบทางเดินอาหาร รวมถึงขนาดโมเลกุลที่ดูดซึมได้ยากผ่านผนังกระเพาะอาหาร ได้มีการพัฒนา sodium N-(8-[2-Hydroxybenzoyl]Amino) Caprylate (SNAC) ขึ้นมาเพื่อเป็นตัวช่วยให้ร่างกายดูดซึม peptide hormone ได้มากขึ้น โดย SNAC ทำหน้าที่ป้องกันการย่อยสลาย GLP-1 ในกระเพาะอาหาร โดยทำให้สภาวะความเป็นกรดบริเวณรอบ ๆ ยาลดลง ส่งผลให้ความเข้มข้นของยาสูงขึ้น และผ่านผนังกระเพาะอาหารได้1 (รูปที่ 1) ปัจจุบันยา oral semaglutide มี 3 ขนาดได้แก่ 3 mg, 7 mg และ 14 mg โดยเริ่มที่ขนาด 3 mg เป็นระยะเวลา 1 เดือน จึงเพิ่มเป็นขนาด 7 mg สำหรับ maintenance dose และสามารถเพิ่มเป็น 14 mg หากยังไม่ได้เป้าหมายการรักษา

TH_17012022_Novo_Pic1

ประสิทธิภาพทางคลินิกของยา oral semaglutide

PIONEER program เป็นการศึกษายา oral semaglutide ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 จำนวน 8,845 ราย แบ่งเป็น 10 การศึกษา PIONEER 2 เป็นการศึกษาของยา oral semaglutide ขนาด 14 mg เทียบกับ empagliflozin 25 mg ด้วยการให้ยาวันละครั้ง ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 จำนวน 821 ราย ติดตามไป 52 สัปดาห์ ผลการศึกษา กลุ่มที่ได้ยา oral semaglutide ระดับ HbA1c ลดลงจาก baseline ได้ 1.3% เทียบกับ 0.8% ของกลุ่มที่ได้ยา empagliflozin (p<0.001) และลดน้ำหนักตัวจาก baseline ได้ 4.7 kg เทียบกับ 3.8 kg ของ empagliflozin (p<0.005)  แต่พบว่าอัตราการหยุดยา ในกลุ่ม oral semaglutide สูงกว่ากลุ่ม empagliflozin (11% vs 4%) เมื่อใช้วิธีการวิเคราะห์แบบ Trial product estimand1,2 

PIONEER 3 เป็นการศึกษาของยา oral semaglutide ขนาด 3, 7, และ 14 mg เทียบกับ sitagliptin 100 mg ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 จำนวน 1,864 ราย ผลการศึกษาที่ 26 สัปดาห์ การศึกษาพบว่ายา oral semaglutide ขนาด 7 mg และ 14 mg สามารถลดระดับ HbA1c จาก baseline ได้ 1.0% และ 1.3% เทียบกับ 0.8% ของ sitagliptin (p<0.01 สำหรับทั้ง 2 ขนาดยา) และลดน้ำหนักตัวยาขนาด 7 mg และ 14 mg จาก baseline ได้ 2.2 kg และ 3.1 kg เทียบกับ 0.6 kg ของ sitagliptin (p<0.01) สำหรับขนาดยา 3 mg ให้ผลในการลด HbA1c ไม่ด้อยกว่า sitagliptin เมื่อใช้วิธีการวิเคราะห์แบบ Treatment policy estimand1,3

ประสิทธิภาพของ oral semaglutide เมื่อเทียบกับยาฉีด semaglutide เนื่องจากปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลการเปรียบเทียบทางตรง (direct head to head comparison) อย่างไรก็ตามมีข้อมูลแสดงถึงความสัมพันธ์ของระดับยาในกระแสเลือดกับผลของยาในการลดระดับ HbA1c และน้ำหนักตัว พบว่าประสิทธิภาพของรูปแบบรับประทานและรูปแบบฉีดมีความใกล้เคียงกัน โดยที่ค่าเฉลี่ยของการลด HbA1c ของ oral semaglutde 14 mg ใกล้เคียงกับ 0.5 mg ในรูปแบบฉีด รูปแบบรับประทานมีความแปรปรวนสูงกว่ารูปแบบฉีด4 (รูปที่ 2)

TH_17012022_Novo_Pic2

PIONEER 6 เป็นการศึกษาความปลอดภัยของยาต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด (Cardiovascular Outcomes Trial) ในกลุ่มผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด หรือมีโรคหัวใจและหลอดเลือด จำนวน 3,183 ราย ระยะเวลาในการติดตามเฉลี่ย 15.9 เดือน ผลการศึกษายืนยันความปลอดภัยของยา oral semaglutide อุบัติการเกิด Major adverse cardiovascular event (MACE) ของ oral semaglutide 3.8% เทียบกับ 4.8% ของ placebo (HR, 0.79; CI, 0.57-1.11; p<0.001 for non-inferiority; p=0.17 for superiority) นอกจากนี้ ยังแสดงให้เห็นความสัมพันธ์ในการลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจ (cardiovascular death) (HR, 0.49; CI, 0.27-0.92) และการเสียชีวิตจากสาเหตุอื่น ๆ (death from any causes) (HR, 0.51; CI, 0.31-0.84) ข้อสังเกตของการศึกษาคือ ระยะเวลาในการทำการศึกษาค่อนข้างสั้นเมื่อเทียบกับการศึกษาอื่น ๆ ของยาในกลุ่มเดียวกัน  อย่างไรก็ตามจากผลการศึกษา PIONEER 6 ให้ผลในทิศทางเดียวกับ SUSTAIN 6 ซึ่งเป็นการศึกษาของ semaglutide ในรูปแบบฉีด1,5

ข้อมูลความปลอดภัย1

ผลข้างเคียงของยา เหมือนกับยา GLP-1 RA ชนิดฉีด อาการที่พบได้บ่อยคือ อาการทางระบบทางเดินอาหาร ได้แก่ คลื่นไส้ ท้องเสีย และอาเจียน มีข้อควรระวังเกี่ยวกับการเกิด pancreatitis หรือ pancreatic cancer เหมือน GLP-1 RA ชนิดฉีด หากผู้ป่วยมีอาการที่สงสัย pancreatitis แนะนำให้หยุดยา ควรหลีกเลี่ยงการให้ยากลุ่ม GLP-1 RA กับผู้ป่วยที่สงสัยหรือมีประวัติว่าเป็น medullary thyroid carcinoma (MTC) และ Multiple Endocrine Neoplasm Type 2 (MEN-2)

ประชากรกลุ่มพิเศษและอัตรกิริยาระหว่างยา1,6         

ยา oral semaglutide สามารถให้ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง โดยไม่ต้องปรับขนาดยาตามการทำงานของไต แต่ยังมีข้อมูลจำกัดในผู้ป่วยไตระยะสุดท้าย (End-stage renal disease, ESRD)  และสามารถให้ในผู้ป่วยโรคตับขั้นอ่อนถึงปานกลาง โดยไม่ต้องปรับขนาดยาเช่นกัน แต่ยังมีข้อมูลจำกัดในผู้ป่วยโรคตับรุนแรง นอกจากนี้สามารถให้กับผู้ป่วยสูงอายุได้โดยไม่ต้องปรับขนาดยาเช่นกัน (มีการศึกษาผู้ป่วยถึงอายุ 92 ปี)

มีการศึกษาการให้ oral semaglutide ร่วมกับยาชนิดอื่น ๆ ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าสามารถให้ร่วมกับ lisinopril, S- และ R-warfarin, Digoxin, Metformin, Furosemide และ Rosuvastatin ได้อย่างปลอดภัย โดยไม่ต้องปรับขนาดยา นอกจากนี้ยังสามารถให้ร่วมกับ omeprazole ได้อย่างปลอดภัยเช่นกัน แต่หากต้องให้ร่วมกับกลุ่ม sulfonylureas หรือ insulin อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะ hypoglycemia ได้ จึงแนะนำให้ปรับลดขนาดยา sulfonylureas และ insulin เพื่อลดความเสี่ยงต่อการเกิด hypoglycemia

วิธีการบริหารยา

เนื่องจากยา oral semaglutide ถูกทำลายได้ในสภาวะกรด หากมีอาหารในกระเพาะอาหารจะกระตุ้นการหลั่งกรดและเอนไซม์ออกมาให้โมเลกุลของยาถูกทำลาย  คำแนะนำในการรับประทานยา oral semaglutide คือ รับประทานทันทีหลังตื่นนอน ดื่มน้ำปริมาณครึ่งแก้ว (ไม่เกิน 120 ml) หลังจากนั้นรออย่างน้อย 30 นาที จึงรับประทานยาอื่นหรืออาหารตามปกติ หากมียาก่อนอาหารที่ให้ร่วมด้วย แนะนำให้ oral semalgutide ก่อนเป็นยาชนิดแรก หรือปรับเปลี่ยนวิธีการบริหารยาตัวอื่น ๆ เช่น ยา levothyroxine ที่ต้องรับประทานตอนท้องว่าง สามารถเปลี่ยนเวลาให้รับประทาน levothyroxine หลังรับประทานยา oral semaglutide 30 นาที หรือ ปรับยา levothyroxine มารับประทานก่อนนอน6,7,8 เป็นต้น เนื่องจากยา oral semaglutide มีครึ่งชีวิต (half-life) ประมาณ 1 สัปดาห์ หากลืมรับประทานยา oral semaglutide 1 วัน ให้เริ่มยาในวันรุ่งขึ้น มีผลต่อระดับยาในเลือดไม่มาก และไม่ส่งผลต่อประสิทธิภาพของยา9

สรุป

การรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ในปัจจุบัน เน้นผู้ป่วยเป็นศูนย์กลางการรักษา oral semaglutide เป็นอีกทางเลือกหนึ่งในการรักษาผู้ป่วยที่ยังไม่บรรลุเป้าหมายการรักษา เนื่องจากยามีประสิทธิภาพในการลดระดับน้ำตาลและลดน้ำหนักดีกว่ายาในกลุ่ม DPP-4i และ SGLT2i สามารถใช้กับผู้ป่วยหลากหลายกลุ่ม ทั้งผู้ป่วยโรคไต โรคตับ ผู้ป่วยสูงอายุ โดยไม่ต้องปรับขนาดยา อาจพิจารณาใช้เป็นยาชนิดที่ 2 ร่วมกับ metformin หรือเป็นยาชนิดที่ 3 กรณีไม่สามารถควบคุมน้ำตาลในเลือดด้วยยารับประทาน 2 ชนิด หรือพิจารณาใช้กรณีที่ผู้ป่วยน้ำหนักตัวเกิน และ/หรือ มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดร่วมด้วย นอกจากนี้ยังเป็นทางเลือกกับผู้ป่วยที่ปฏิเสธการฉีดยา หรือต้องการผู้ดูแลเมื่อต้องใช้ยาฉีดร่วมด้วย เพื่อเพิ่มโอกาสการบรรลุเป้าหมายการรักษา และลดอัตราการเกิดภาวะแทรกซ้อนในอนาคตของผู้ป่วย

เอกสารอ้างอิง
1.Pearson S., Kietsiriroje N., Ajjan A R., Oral Semaglutide In The Management Of Type 2 Diabetes: A Report On The Evidence To Date. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy, 2019:12; 2515-2529.
2.Rodbard H.W., et al., Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial, Diabetes Care, 2019;42:2272–2281. https://doi.org/10.2337/dc19-0883
3.Rosenstock J., et al., Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial, JAMA, JAMA. 2019;321(15):1466-1480. doi:10.1001/jama.2019.2942
4.Overgaard R V., et al, Levels of Circulating Semaglutide Determine Reductions in HbA1c and Body Weight in People with Type 2 Diabetes, Cell Reports Medicine; 2021;2:100387 https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100387
5.Husain M., et al., Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019; 381: 841-51. DOI: 10.1056/NEJMoa1901118
6.Kane M P., Triplitt C L, Solis-Herrera C D., Management of Type 2 Diabetes with Oral Semaglutide: Practical Guidance for Pharmacists, Am J Health-Syst Pharm, 2021;78:556-567
7.Isaacs D. M., Kruger D. F., Spollett G. R., Optimizing Therapeutic Outcomes With Oral Semaglutide: A Patient-Centered Approach, Diabetes Spectr, 2021 Jan;34(1):7-19. doi: 10.2337/ds20-0016.
8.Brunton S. A., Mosenzon O., Wright Jr. E. E., Integrating Oral Semaglutide into Clinical Practice in Primary Care: for Whom, When, and How, Postgraduate Medicine, 2020;132; SUP2:48-60.
9.Overgaard R V. et al, Clinical Pharmacokinetics of Oral Semaglutide: Analyses of Data from Clinical Pharmacology Trials, Clin Pharmacokinet, 2021; 60(10): 1335–1348. https://doi.org/10.1007/s40262-021-01025-x

TH21VZ00011 

Editor's Recommendations