Oral glucagon-like peptide-1 receptor agonist ในผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวาน

Lt. Col. Prof. Bancha Satirapoj
M.D.
08 Sep 2022
Oral glucagon-like peptide-1 receptor agonist ในผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวาน

พ.ท. ศ. นพ.บัญชา สถิระพจน์

แผนกโรคไต กองอายุรกรรม โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า

            ผู้ป่วยเบาหวานในประชากรไทยตรวจพบโรคไตจากเบาหวานประมาณร้อยละ 401 และจากข้อมูลบำบัดทดแทนทางไตของสมาคมโรคไตแห่งประเทศไทยปี พ.ศ. 2562 พบว่า โรคไตจากเบาหวานเป็นสาเหตุอันดับหนึ่งของการเกิดโรคไตเรื้อรังระยะสุดท้าย พบประมาณร้อยละ 44 ของผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระยะสุดท้าย ผู้ป่วยเบาหวานที่มีอัตราการกรองของไตน้อยกว่า 60 มล./นาที/1.73 ตารางเมตร และตรวจพบแอลบูมินในปัสสาวะจะมีการเสียชีวิต โดยเฉพาะโรคหัวใจและหลอดเลือดเพิ่มขึ้นประมาณ 16 เท่า เมื่อเทียบกับผู้ป่วยเบาหวานทั่วไป2

หลักการลดระดับน้ำตาลในเลือดในผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวาน

            ระดับฮีโมโกลบินเอวันซีเป้าหมายในผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวานจำเป็นต้องปรับให้เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละราย โดยปัจจุบันแนะนำว่าผู้ป่วยเบาหวานเกิดโรคไตเรื้อรังระยะแรกพิจารณาควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดให้ระดับฮีโมโกลบินเอวันซีน้อยกว่าร้อยละ 6.5-7.0 เช่นเดียวกับผู้ป่วยเบาหวานทั่วไป สำหรับผู้ป่วยเบาหวานเกิดโรคไตเรื้อรังระยะท้าย ผู้ป่วยเบาหวานที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ อายุขัยสั้น และโรคร่วมมาก โดยเฉพาะโรคหัวใจและหลอดเลือดพิจารณาควบคุมระดับฮีโมโกลบินเอวันซีน้อยกว่าร้อยละ 8.0 เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ ซึ่งส่งผลต่อการเพิ่มอัตราการเสียชีวิตของผู้ป่วยเบาหวานโดยรวมและจากโรคหลอดเลือดหัวใจ3 แนะนำการติดตามระดับฮีโมโกลบินเอวันซีในผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวานอย่างน้อยปีละ 2 ครั้ง ยกเว้นกลุ่มที่ควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดไม่ดี สามารถติดตามระดับฮีโมโกลบินเอวันซีเพิ่มขึ้นเป็น 4 ครั้งต่อปี

Glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA) ในผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวาน

           GLP-1 เป็นฮอร์โมนในกลุ่ม incretins หลั่งโดย L cell ที่ลำไส้เล็กส่วนปลาย ออกฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งอินซูลินเมื่อระดับน้ำตาลในเลือดเพิ่มขึ้น (glucose-dependent insulin secretion) และยับยั้งการหลั่งกลูคากอน (glucagon) จากเซลล์ของตับอ่อน ดังนั้นยากลุ่ม GLP-1RA จึงสามารถลดระดับน้ำตาลในเลือดโดยไม่ทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ นอกจากนี้ GLP-1 มีบทบาทในการควบคุมระบบประสาทส่วนกลางบริเวณศูนย์ควบคุมความอิ่มและความหิว ทำให้เบื่ออาหาร และลด gastric emptying จึงมีฤทธิ์ลดน้ำตาลในเลือด และลดน้ำหนักตัวได้ดี

           ยากลุ่ม GLP-1RA ที่ออกฤทธิ์สั้น เช่น exenatide และ  lixisenatide มีคุณสมบัติเด่น คือ สามารถลดการสร้างกลูคากอนได้อย่างมีประสิทธิภาพ ช่วยทำให้อาหารอยู่ในกระเพาะอาหารได้นานขึ้น ส่งผลให้ระดับน้ำตาลหลังมื้ออาหารลดลงและผู้ป่วยมีความรู้สึกอิ่มนานขึ้น แต่ระดับยาในร่างกายจะลดลงอย่างรวดเร็ว ส่งผลให้ระดับฮีโมโกลบินเอวันซีในเลือดลดลงไม่มาก ตรงกันข้ามกับ GLP-1RA ที่ออกฤทธิ์ยาว เช่น semaglutide, liraglutide, albiglutide และ dulaglutide มีผลต่อการเคลื่อนไหวของอาหารในกระเพาะอาหารน้อย ทำให้มีผลในการลดระดับน้ำตาลหลังมื้ออาหารที่ได้รับยา ลดได้น้อยกว่ายากลุ่ม GLP-1RA ที่ออกฤทธิ์สั้น แต่สามารถลดระดับฮีโมโกลบินเอวันซีในเลือดได้สูง

           ยา GLP-1RA ได้แก่ exenatide, liraglutide, lixisenatide, albiglutide, dulaglutide และ semaglutide ยาดังกล่าวเป็นรูปแบบฉีดใต้ผิวหนังเพื่อลดน้ำตาลในเลือดในผู้ป่วยโรคเบาหวาน ต่อมายา semaglutide ได้พัฒนาเป็น GLP-1RA รูปแบบยาเม็ดรับประทานชนิดแรก มีขนาดยา 3, 7 และ 14 มิลลิกรัม โดยอาศัยตัวพาคือ sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl) amino] caprylate, (SNAC)  SNAC ช่วยให้ pH บริเวณโดยรอบเม็ดยาสูงขึ้น ส่งผลให้เอนไซม์ pepsin ทำงานได้ลดลง และทำให้ยาสามารถถูกดูดซึมผ่านเซลล์ทางเดินอาหารได้ดี ภายหลังยาถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดแล้ว ตัวพาจะแยกออกจากยาและถูกกำจัดต่อไป ดังแสดงในรูปที่ 1 ขนาดยาเริ่มจากรับประทาน 3 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง พร้อมน้ำเปล่าขณะท้องว่าง รออย่างน้อย 30 นาที จากนั้นปรับเพิ่มเป็น 7 และ 14 มิลลิกรัมต่อวัน ตามระดับน้ำตาลในเลือด ผลข้างเคียงที่สำคัญเช่นเดียวกับ GLP-1RA ชนิดฉีดใต้ผิวหนัง คือ อาการคลื่นไส้ อาเจียน และเบื่ออาหาร


16757-NOV-GLP1-Kindney-Inline-1

รูปที่ 1 ส่วนประกอบสำคัญในสูตรตำรับยา semaglutide รูปแบบยาเม็ดรับประทานและการใช้ในผู้ป่วยโรคไต

            ต่อมามีการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์ของ semaglutide แบบรับประทานในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังตั้งแต่ระยะแรกจนถึงโรคไตเรื้อรังระยะสุดท้าย พบว่าการทำงานของไตไม่มีผลต่อระดับยา semaglutide ในเลือด บ่งชี้ว่าไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง5 และอ้างอิงตามแนวทางเวชปฏิบัติของ KDIGO สามารถเลือกใช้ยา semaglutide แบบรับประทานในผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวานที่มีการทำงานของไตมากกว่า 15 มล./นาที/1.73 ตารางเมตร6

กลไกการชะลอไตเสื่อมจาก GLP-1RA

               ผลโดยตรงของ GLP-1RA ออกฤทธิ์ผ่าน GLP-1 receptor ภายในผนังหลอดเลือด หลอดเลือดภายในโกลเมอรูลัส  และเซลล์ proximal tubules ทำให้การทำงานของเซลล์ endothelium  ดีขึ้น ลดการสร้าง transforming growth factor-1 หรือ inflammatory cytokines และลดการเกิดขบวนการ  apoptosis ของเซลล์ท่อไต ซึ่งคาดว่าเป็นกลไกสำคัญของยาในการป้องกันภาวะไตเสื่อม7,8 นอกจากนี้ GLP-1RA สามารถลดการสร้าง angiotensin II และยับยั้งระบบ renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) ทำให้ความดันในหน่วยไต (intraglomerular pressure) ลดลง ซึ่งเป็นกลไกหลักของการเกิดโรคไตจากเบาหวานผ่าน glomerular hyperfiltration, GLP-1RA ยังออกฤทธิ์ยับยั้ง Na+-H+ exchanger isoform-3 (NHE-3) บริเวณท่อไตส่วนต้นจึงเพิ่มการขับโซเดียมทางปัสสาวะ และเพิ่มการสร้าง cyclic AMP กระตุ้นให้เกิดการสร้าง protein kinase A และ phosphorylation สามารถลดขบวนการ oxidative stress และขบวนการอักเสบในร่างกาย

            ผลทางอ้อมของ GLP-1RA ต่อการชะลอการเสื่อมของไต ผ่านการลดระดับน้ำตาลในเลือด ลดระดับไขมันในเลือด ลดความดันโลหิต และลดน้ำหนักตัวจากการออกฤทธิ์ของยา ดังแสดงในรูปที่ 29

16757-NOV-GLP1-Kindney-Inline-2

รูปที่ 2 กลไกของ GLP-1RA ที่เกี่ยวข้องกับการชะลอการเสื่อมของไต

Adapted from Vitale M, et al. Curr Opin Pharmacol 2020;54:91-101.

ประสิทธิผลยา GLP-1RA ต่อโรคไตจากเบาหวาน

            จากการศึกษาแบบการวิเคราะห์อภิมานจาก 7 การศึกษาหลัก พบว่ายา GLP-1RA สามารลดอัตราการเสียชีวิตโดยรวมร้อยละ 12 [hazard ratio (HR) 0.88; 95% CI 0.83-0.95]  ลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดร้อยละ 12 [HR 0.88; 95% CI 0.81-0.96]  ลดอัตราการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดร้อยละ 14 [HR 0.86; 95% CI 0.80-0.93] และลดอัตราการเกิดโรคไตจากเบาหวาน โดยรวมถึงอัตราเกิด macroalbuminuria ได้ร้อยละ 17 [HR 0.83; 95% CI 0.78-0.89]  ดังนั้นยากลุ่มนี้จึงมีบทบาทสำคัญในการป้องกันการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด และโรคไตจากเบาหวานได้10 รวมถึงการศึกษาการใช้ยา GLP-1RA เปรียบเทียบกับ dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)  inhibitor ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 จำนวน 20,434 ราย ในเวชปฏิบัติพบว่า GLP-1RA สามารถลดการเกิดโรคไตเรื้อรัง (doubling of serum creatinine) และการเสียชีวิตจากโรคไตได้ร้อยละ 28 [HR 0.72; 95% CI 0.53-0.98]11

            จากการศึกษา PIONEER 5 ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคไตเรื้อรังที่มีการทำงานของไต 30-59 มล./นาที/1.73 ตารางเมตร จำนวน 324 ราย พบว่า semaglutide รับประทานเริ่มจาก 3 มิลลิกรัม วันละ 1 ครั้ง ปรับเพิ่มเป็น 7 และ 14 มิลลิกรัมต่อวัน สามารถลดระดับฮีโมโกลบินเอวันซีประมาณร้อยละ 1 และลดน้ำหนักตัวประมาณ 3.4 กิโลกรัม หลังติดตาม 26 สัปดาห์ ซึ่งแตกต่างกับยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ โดยไม่พบผลข้างเคียงแตกต่างกับยาหลอก ยกเว้นอาการคลื่นไส้ร้อยละ 19 อาเจียนร้อยละ 11.7 และอืดแน่นท้องร้อยละ  9.8 พบมากขึ้นในกลุ่มที่ได้รับยา semaglutide สรุปได้ว่า semaglutide ชนิดรับประทานมีประสิทธิภาพควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดและความปลอดภัยในผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวาน12

            จากการรวมผลการศึกษาของยา semaglutide รับประทานต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด PIONEER  6 และการศึกษาของยา semaglutide ฉีดใต้ผิวหนังต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด SUSTAIN  6 ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 จากทั้งสองการศึกษารวมผู้ป่วยเป็นจำนวน 6,780 ราย พบว่า semaglutide สามารถชะลอการเสื่อมของไตได้ประมาณ 0.6 (95% CI 0.31-0.90) มล./นาที/1.73 ตารางเมตรต่อปี เมื่อวิเคราะห์เฉพาะผู้ป่วยที่มีการทำงานของไต 30-59 มล./นาที/1.73 ตารางเมตร พบว่า semaglutide สามารถชะลอการเสื่อมของไตได้ประมาณ 1.07 (95% CI 0.46-1.68) มล./นาที/1.73 ตารางเมตรต่อปี ดังแสดงในรูปที่ 3 สรุปได้ว่า semaglutide มีประสิทธิภาพในการชะลอการเสื่อมของไตโดยเฉพาะกลุ่มผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง13

16757-NOV-GLP1-Kindney-Inline-3

รูปที่ 3 ผลของยา semaglutide ต่อ annual eGFR เมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก

Adapted from Tuttle K, et al. Nephrol Dial Transplant. 2020;35(Supplement_3):gfaa140-MO051.

การเลือกใช้ยา GLP-1RA ตามแนวทางเวชปฏิบัติ KDIGO 20206 

              ยากลุ่มแรกที่แนะนำ คือ metformin และ sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่มีการทำงานของไตมากกว่า 30 มล./นาที/1.73 ตารางเมตร แล้วพิจารณาเลือกใช้กลุ่ม long acting GLP-1RA  ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังเป็นกลุ่มลำดับถัดไป หรือเลือกใช้ GLP-1RA  กรณีที่มีข้อห้ามต่อการใช้ยา metformin และ SGLT2 inhibitors เพื่อควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดให้ได้ตามเป้าหมาย ดังแสดงในรูปที่ 4

16757-NOV-GLP1-Kindney-Inline-4 

รูปที่ 4 แบบแผนการรักษาและการเลือกยาลดระดับน้ำตาลในเลือดสำหรับผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังจากเบาหวาน

Adapted from KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2020;98:S1-S115.

             ยากลุ่ม GLP-1RA ควรเลือกชนิดยาที่มีหลักฐานยืนยันว่า สามารถลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด ได้แก่ liraglutide, semaglutide และ dulaglutide เป็นต้น และเพื่อลดผลข้างเคียงจากอาการคลื่นไส้และอาเจียนควรเริ่มใช้ยาขนาดต่ำ แล้วปรับขนาดยาเพิ่มครั้งละน้อย  ยากลุ่ม human GLP-1RA ไม่ต้องปรับขนาดยาในโรคไตเรื้อรัง และสามารถเลือกใช้ยา human GLP-1RA รวมถึง semaglutide แบบรับประทานในผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวานที่มีการทำงานของไตมากกว่า 15 มล./นาที/1.73 ตารางเมตร6

ผลข้างเคียงของยากลุ่ม GLP-1RA

            ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อย คือ อาการทางระบบทางเดินอาหาร ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย ท้องอืด และความอยากอาหารลดลง โดยส่วนใหญ่อาการเป็นเพียงชั่วคราวและหายเองได้ในระยะเวลา 4-8 สัปดาห์ สามารถป้องกันผลข้างเคียงดังกล่าว โดยการเริ่มขนาดยาต่ำ และปรับขนาดยาเพิ่มครั้งละน้อย มีรายงานการเกิดภาวะตับอ่อนอักเสบได้ แต่ปัจจุบันมีรายงานพบน้อยมาก โดยไม่พบความสัมพันธ์ของการเกิดตับอ่อนอักเสบกับการใช้ยา นอกจากนี้การศึกษาพบว่ามีรายงานการเกิดถุงน้ำดีอักเสบและอัตราการเกิดนิ่วในถุงน้ำดีมากขึ้นในกลุ่มที่ได้รับยา อาจเนื่องจากการลดลงของน้ำหนักที่ทำให้เพิ่มอัตราเสี่ยงต่อการเกิดนิ่วในถุงน้ำดี

           ข้อห้ามหลักของยา คือ อาการแพ้ยา และจากรายงานในสัตว์ทดลองที่ได้รับยากลุ่มนี้เกิดเนื้องอกของต่อมไทรอยด์ และมีเนื้องอกบางส่วนที่เป็นมะเร็ง ดังนั้นจึงไม่ควรใช้ยาในผู้ที่มีประวัติหรือประวัติทางพันธุกรรมเป็นมะเร็งต่อมไทรอยด์ (medullary thyroid carcinoma) หรือผู้ที่มีประวัติหรือประวัติทางพันธุกรรมเป็น multiple endocrine neoplasia syndrome type 2 (MENS-2)

สรุป

           โรคไตจากเบาหวานพบได้บ่อย ยากลุ่ม GLP-1RA มีประสิทธิภาพสูงในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด และมีบทบาทสำคัญในการชะลอการเสื่อมของไตในผู้ป่วยเบาหวาน และยังสามารถลดอัตราการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดได้ ซึ่งคาดว่าผ่านกลไกนอกเหนือจากการลดระดับน้ำตาลในเลือด ปัจจุบันมียา semaglutide รับประทานชนิดแรกซึ่งสามารถเลือกใช้ยาในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่มีการทำงานของไตมากกว่า 15 มล./นาที/1.73 ตารางเมตร

Editor's Recommendations