Most Read Articles
Christina Lau, 07 Jul 2020

Comprehensive recommendations on coronavirus disease 2019 (COVID-19) for cancer patients have become available following review of guidelines from 63 national/international oncology societies. [Lancet Oncol 2020, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30278-3]

Pearl Toh, 5 days ago
The combination therapy comprising carfilzomib, cyclophosphamide and dexamethasone (KCd) is effective, with a tolerable safety profile, in an Asian cohort with high-risk multiple myeloma (MM) — thus providing a more economical alternative as a potential upfront regimen in resource-limited settings, according to leading experts during a myeloma education webinar.
Jairia Dela Cruz, 5 days ago
Use of alpha blockers in patients with chronic kidney disease (CKD) appears to be both beneficial and detrimental, with a recent study linking it to lower risk of cardiac events and mortality but higher risk of kidney disease progression compared with alternative blood pressure-lowering medications.
6 days ago
Use of methimazole appears to elevate the risk of acute pancreatitis (AP), a recent study has found. This supports the warning issued by the European Medicine Agency (EMA) regarding a potential increased risk of AP in users of methimazole.

IDegAsp: The Clinical Potential of the Unique Insulin Co-formulation

Assoc Prof. Apusanee Boonyavorakul
MD
Division of Endocrinology, Department of Medicine, Phramongkutklao hospital
Assoc Prof. Sompongse Suwanwalaikorn
MD
Endocrinology and Metabolism Unit Faculty of Medicine, Chulalongkorn university
Dr. Nattapol Sathavarodom
MD
Division of Endocrinology, Department of Medicine, Phramongkutklao hospital
16 Oct 2020

ความสำคัญของการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดของผู้ป่วยโรคเบาหวาน
พล.ต.รศ. อภัสนี บุญญาวรกุล,

พ.บ. ว.ว. (อายุรศาสตร์) ว.ว. (โรคต่อมไร้ท่อและเมตะบอลิสม)

ความสำคัญของการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด
การควบคุมน้ำตาลประเมินจากค่า HbA1c หรือจาก Self-Monitoring of Blood Glucose (SMBG) มาตรฐานน้ำตาลในผู้ป่วย โรคเบาหวานชนิดที่ 2 (T2DM) คือ HbA1c <7% ระดับน้ำตาลก่อนอาหาร 80-130 mg/dL และระดับน้ำตาลหลังเริ่มรับประทานอาหาร 1-2 ชั่วโมง <180 mg/dL จากการศึกษา UKPDS ในผู้ป่วยที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัย T2DM พบว่า ในกลุ่มที่ควบคุม HbA1c ให้ <7% จะ ลดการเกิด microvascular complications, cardiovascular disease (CVD) และลดอัตราการเสียชีวิต

ผู้ที่ควบคุมต้ำตาลในเลือดได้ดีตั้งแต่เริ่มเป็นเบาหวานจะเกิดภาวะแทรกซ้อนน้อยกว่าผู้ที่ควบคุมไม่ได้ อย่างไรก็ตามในผู้ป่วย T2DM ที่มี CV complications แล้วพบว่า การควบคุมเบาหวานช่วยลดการเกิด microvascular complications ไม่ลด CVD นอกจากนี้ บางการศึกษาพบว่าอัตราการเสียชีวิตเพิ่มขึ้น

การรักษาเบาหวานในปัจจุบันมีคำแนะนำให้ใช้ glycemic variability โดยการมี GV ไม่เกิน 36% จะช่วยป้องกันการเกิด hypoglycemia โดยเฉพาะในผู้ที่ได้ยากลุ่ม sulfonylureas หรืออินซูลิน

การพัฒนานวัตกรรม: The IDegAsp co-formulation
ความซับซ้อนและความไม่ยืดหยุ่นของการใช้อินซูลินและการเกิด hypoglycemia มีผลต่อการควบคุมน้ำตาล IDegAsp เป็น co-formulation ของ Insulin degludec (IDeg) รูป dihexamer 70% กับ Insulin aspart (IAsp) รูป hexamer 30% เมื่อฉีดเข้าใต้ผิวหนัง IDeg เปลี่ยนเป็น multihexamer แล้วค่อย ๆ ออกฤทธิ์ IAsp เปลี่ยนเป็น monomer ออกฤทธิ์ทันที IDegAsp 0.6 U/kg วันละครั้ง (OD) หรือ 0.3 U/kg วันละ 2 ครั้ง (BID) ฉีดห่างกันอย่างน้อย 4 ชั่วโมง ถึง steady state ที่ 2-3 วัน onset 14 นาทีจาก IAsp ออกฤทธิ์นานกว่า 30 ชม.จาก IDeg เมื่อเทียบกับ Biphasic aspart premixes (BIAsp) ยา BIAsp เกิด shoulder effect (รูปที่ 1) ทำให้เกิด hypoglycemia หมดฤทธิ์ที่ 20 ชม. และมีขั้นตอนการผสมยาที่ยุ่งยากกว่า

Graph_1_Ryzodeg

IDegAsp: การศึกษาทางคลินิก
รศ.นพ. สมพงษ์ สุวรรณวลัยกร,

พ.บ. ว.ว. (อายุรศาสตร์) ว.ว. (โรคต่อมไร้ท่อและเมตะบอลิสม)

การศึกษาทางคลินิกที่สำคัญ 3 การศึกษาแบบเปิดให้ยาแบบ BID ในผู้ป่วย T2DM ทำการศึกษาเป็นเวลา 26 สัปดาห์
1. BOOST START TWICE DAILY: ศึกษาในผู้ที่ไม่เคยได้อินซูลินมาก่อน (n=394) ได้รับ Metformin HbA1c 7-10% แบ่งผู้ป่วยแบบสุ่มเป็น 2 กลุ่ม กลุ่ม 1 ได้รับ IDegAsp BID + Metformin อีกกลุ่มได้รับ BIAsp 30 BID + Metformin เป้าหมายค่าน้ำตาลตอนเช้า (FPG) 70-95 mg/dL ปรับขนาดยาสัปดาห์ละครั้ง ผล HbA1c ทั้ง 2 กลุ่มลดจากค่าเฉลี่ยเริ่มต้น 8.5% เป็น 7% ที่สัปดาห์ที่ 26 FPG กลุ่ม IDegAsp ต่ำกว่ากลุ่ม BIAsp กลุ่ม IDegAsp เกิด confirmed hypoglycemia (มีการเจาะวัดระดับน้ำตาลที่ต่ำกว่า 60 mg/dL) และ nocturnal confirmed hypoglycemia ต่ำกว่ากลุ่ม BIAsp อย่างมีนัยสำคัญ โดย confirmed hypoglycemia ในกลุ่ม IDegAsp เริ่มต่ำกว่าตั้งแต่สัปดาห์ที่ 6 ส่วน nocturnal confirmed hypoglycemia ในกลุ่ม IDegAsp ต่ำกว่าอย่างชัดเจนตั้งแต่สัปดาห์ที่ 2 (รูปที่ 2) ขนาดยาเหมือนกันทั้ง 2 กลุ่ม คือที่ baseline 12 U และที่ 26 สัปดาห์คือ 74 U

Graph_2_Ryzodeg

2. BOOST INTENSIFY PREMIX I AND ALL: ศึกษาในผู้ที่เคยได้อินซูลินมาก่อน (n=447) ได้รับยา premixed หรือ self-mixed insulin HbA1c 8.3% แบ่งผู้ป่วยแบบสุ่มเป็น 2 กลุ่ม กลุ่ม 1 ได้รับ IDegAsp BID อีกกลุ่มได้รับ BIAsp 30 BID ทั้ง 2 กลุ่มได้รับยาร่วมกับ Metformin หรือ DPP-4 inhibitors หรือ Pioglitazone เป้าหมาย FPG 70-95 mg/dL ผลการศึกษาเป็นไปในทางเดียวกับการศึกษาแรกทั้งผลค่าน้ำตาลและ hypoglycemia กลุ่ม IDegAsp เกิด hypoglycemia ต่ำกว่า กลุ่ม BIAsp 32% nocturnal hypoglycemia ต่ำกว่า 73% ขนาดยากลุ่ม IDegAsp คือ 90 U น้อยกว่ากลุ่ม BIAsp ที่ใช้ 98 U ต่างกับการศึกษาแรกที่ใช้ขนาดยาเท่ากัน เนื่องจากในการศึกษานี้ผู้ป่วยที่ใช้ยาอินซูลินมาแล้ว ย่อมมี Beta cell function ที่แย่กว่า
3. BOOST CHINA: ศึกษาในคนจีน (ตัวแทนคนเอเชียรวมถึงคนไทย) ในผู้ที่เคยได้อินซูลินมาก่อน (n=543) เคยได้ premixed หรือ self-mixed หรือ basal insulin อย่างน้อย 90 วันก่อนร่วมการศึกษา HbA1c 7-10% แบ่งผู้ป่วยแบบสุ่มเป็น 2 กลุ่ม กลุ่ม 1 ได้ IDegAsp BID + Metformin อีกกลุ่มได้ BIAsp 30 BID + Metformin ผล HbA1c ทั้ง 2 กลุ่มลดจากค่าเฉลี่ยเริ่มต้น 8.5% เป็น 7% FPG กลุ่ม IDegAsp ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญ hypoglycemia และ nocturnal hypoglycemia ต่ำกว่ากลุ่ม BIAsp อย่างมีนัยสำคัญ (45% และ 47% ตามลำดับ) (รูปที่ 3) ขนาดยาในกลุ่ม IDegAsp คือ 56 U น้อยกว่ากลุ่ม BIAsp ซึ่งใช้ 69 U

Graph_3_Ryzodeg

การใช้ยา IDegAsp ทางคลินิก
อุปกรณ์ของยา IDegAsp เป็นปากกา ฉีดวันละ 1 หรือ 2 ครั้ง ยาที่ยังไม่เปิดใช้เก็บในตู้เย็น 2-8° เซลเซียสจนถึงวันหมดอายุ หากเปิดใช้แล้วเก็บที่ 2-8° เซลเซียสหรืออุณหภูมิห้องได้ 28 วัน ผู้ที่ไม่เคยได้อินซูลินมาก่อน แนะนำเริ่มยาที่ 10 U OD ฉีดกับมื้ออาหารหลัก หากไม่ได้ผลปรับเป็น BID มื้อเช้าและเย็น ในรายที่ต้องการคุมระดับน้ำตาลให้ถึงเป้าหมายโดยเร็วอาจเริ่มด้วย BID สามารถใช้ยาเดี่ยว ๆ หรือร่วมกับยารับประทานหรือ bolus insulin ปรับยาสัปดาห์ละครั้ง ผู้ที่เคยได้ basal หรือ premix สามารถเปลี่ยนมาใช้ IDegAsp ในขนาดยาที่เท่ากัน OD หรือ BID ตามเดิม ผู้ที่เคยได้ basal-bolus การเปลี่ยนมาใช้ IDegAsp ต้องค่อย ๆ ปรับขนาดยา วิธีไตเตรตยาให้เริ่มจากตั้งเป้าหมาย FPG หากค่าน้ำตาลที่ได้สูงหรือต่ำกว่าเป้าหมายให้ปรับยาเพิ่มหรือลดทีละ 2 U เจาะน้ำตาลทุกเช้า ปรับขนาดยาสัปดาห์ละครั้ง ดูค่าน้ำตาลของ 3 วันสุดท้ายเป็นหลักเนื่องจากยาเข้าสู่ steady state แล้วหลังปรับขนาดยา หากมี hypoglycemia ไม่แนะนำให้เพิ่มขนาดยา หากระดับน้ำตาล 71-90 mg/dL จะไม่ปรับขนาดยา ปกติผู้ที่ได้ basal bolus ต้องเจาะเลือดวันละ 4 ครั้ง แต่หากใช้ IDegAsp จะเจาะน้อยลง คุณภาพชีวิตของผู้ป่วยก็จะดีขึ้น ยาใช้ในเด็กได้ตั้งแต่อายุ 2 ปีขึ้นไป ไม่ต้องปรับขนาดยาในผู้ป่วยโรคตับ ไต และผู้สูงอายุ ในหญิงตั้งครรภ์ยังไม่มีการศึกษาในมนุษย์ มีเพียงการศึกษาในสัตว์ทดลองว่าปลอดภัย จึงให้พิจารณาเป็นราย ๆ ไป

ความปลอดภัยของยา IDegAsp
ยาเป็น co-formulation ของยาที่มีใช้มาแล้ว อ้างอิง DEVOTE Trial ที่พิสูจน์แล้วว่า IDeg มี cardiovascular safety

 

การแลกเปลี่ยนประสบการณ์การใช้ยา IDegAsp ใน T2DM: การเปลี่ยนจาก premix insulin มาเป็นยา IDegAsp
พ.ท. ณัฐพล สถาวโรดม,

พ.บ. ว.ว. (อายุรศาสตร์) ว.ว. (โรคต่อมไร้ท่อและเมตะบอลิสม)

กรณีศึกษาที่ 1 เปลี่ยน premix insulin เป็น IDegAsp
ผู้ป่วยหญิงอายุ 65 ปี เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 มา 12 ปี เคยทำ CABG เมื่อ 5 ปีที่แล้ว BMI 27.5 kg/m2 น้ำหนัก 70 kg, HbA1c 9.3%, FPG 220 mg/dL, eGFR ต่ำกว่า 60 mL/min เล็กน้อย รับประทานยา clopidogrel, irbesartan, bisoprolol, metformin, empagliflozin, linagliptim และ BIAsp 70/30 ขนาด 24-0-12 U แต่ HbA1c ก็ยังไม่ถึงเป้าหมาย เนื่องจากผู้ป่วยลังเลในการฉีด insulin เพราะรับประทานอาหารไม่เป็นเวลาและมีปัญหา late night hypoglycemia รวมถึงความไม่ยืดหยุ่นของการฉีดยา BIAsp แพทย์จึงพิจารณาเปลี่ยนยาเป็น IDegAsp เพื่อลด hypoglycemia เพิ่มความยืดหยุ่นในการฉีดยาเพิ่ม compliance และควบคุมน้ำตาล ผู้ป่วยรายนี้มี hypoglycemia การเปลี่ยนจาก BIAsp BID เป็น IDegAsp BID ขนาดยา 1:1 ต้องค่อย ๆ ปรับขนาดยาเริ่มที่ 24-0-12 U รับประทานอาหาร 3 มื้อตรงเวลา ฉีดยามื้อเช้าซึ่งเป็นมื้อหลักและเลื่อนเป็นมื้อเที่ยงได้ตามมื้อหลักของผู้ป่วย เป้าหมายค่าน้ำตาล <130 mg/dL เนื่องจากผู้ป่วยสูงอายุ และมี CVD ผลที่ 4 สัปดาห์ FPG ลดเป็น 154 mg/dL, PPG 200 mg/dL, hypoglycemia ลดลง ผลที่ 3 เดือน HbA1c 8.1% และลดขนาดยาลงมาเป็น 20-0-10 U ผลที่ 6 เดือน HbA1c 7.5% น้ำหนัก 68 kg ขนาดยาที่ใช้คือ 20-0-12 U เมื่อเทียบกับผลจาก BOOST INTENSIFY PREMIX I และ BOOST CHINA พบว่าผู้ป่วยลด HbA1c และ FPG ลงมาได้มากกว่าในการศึกษาดังกล่าว ขนาดยาใช้น้อยกว่า hypoglycemia น้อยกว่า (รูปที่ 4) เหตุที่ใช้ขนาดอินซูลินน้อยกว่าใน clinical trial เป็นเพราะว่ามีการใช้ยารักษาเบาหวานชนิดรับประทานร่วมด้วยหลายกลุ่ม (SGLT-2i, DPP-4i และ metformin) มีผลให้เกิด insulin sparing effect เสริมฤทธิ์กับ coformulation insulin ทำให้ลด HbA1c ได้มากกว่าด้วย ดังนั้นนอกจากผู้ป่วยจะมีการคุมน้ำตาลที่ดีขึ้น ความยืดหยุ่นในการฉีดยามากขึ้น ก็ทำให้มี compliance ที่ดีขึ้นด้วย

Graph_4_Ryzodeg

ยานี้เป็น first order kinetics หลังจากวันที่ 3 ยาที่ฉีดเข้าและขับออกจะเท่ากัน โดยไม่เหลือ insulin ส่วนเกิน จึงไม่มี stacking และไม่ทำให้เกิด hypoglycemia การใช้ยาที่มี PK/PD profile ที่ดีทำให้ผู้ป่วยคุมน้ำตาลได้ตามเป้าหมายแม้ในกรณีผู้สูงอายุที่เกิด hypoglycemia สูง ผลการรักษาทำให้ผู้ป่วยคุมน้ำตาลดีขึ้น ลดขนาดยาที่ใช้ น้ำหนักลดลง และลดการเกิด hypoglycemia

กรณีศึกษาที่ 2 IDegAsp ในผู้ป่วยที่ไม่เคยได้รับอินซูลิน
ผู้ป่วยชายอายุ 46 ปี เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 มา 12 ปี มีอาการ hyperglycemic ชัดเจน น้ำหนักลด มี catabolic effect HbA1c 14.2% ไม่มี hyperglycemic crisis ไม่มี ketonuria มี FPG และ PPG สูง (242 และ 476 mg/dL) จึงเลือกยาที่ออกฤทธิ์ทั้งสั้นและยาว เริ่มยา IDegAsp 10 U SC OD ฉีดกับอาหารมื้อหลัก ผลที่ 4 สัปดาห์ น้ำตาลลดลง ผลที่ 12 สัปดาห์ HbA1c เป็น 9.5% FPG 130 mg/dL กรณีนี้แสดงให้เห็นว่า การเริ่มยาด้วย IDegAsp ในผู้ที่ไม่เคยได้รับอินซูลินให้ผลลดระดับน้ำตาลได้ตามเป้าหมายได้เร็ว ลด catabolic symptom โดยสรุป IDegAsp เหมาะกับผู้ป่วยที่มี severe hyperglycemia รูปร่างผอม มีลักษณะ insulin deficiency ยาสามารถลด FPG และ PPG โดยที่เกิด hypoglycemia น้อย แต่ข้อควรระวังคือ การลดน้ำตาลลงมาเร็วอาจต้องตรวจตาเพื่อดูว่ามี retinal hemorrhage หรือไม่

Q&A
Q. ในผู้ที่รับประทานอาหารในปริมาณที่มากพอกันทั้ง 3 มื้อ การใช้ BIAsp จะมีประโยชน์กว่าการใช้ IDegAsp ไหม เนื่องจาก BIAsp มี shoulder effect จะคุม PPG มื้อกลางวันได้
A. Shoulder effect จะช่วยลด late postprandial hyperglycemia ได้ แต่อาจเกิด next preprandial hypoglycemia หากกังวลว่า IDegAsp จะทำให้อินซูลินไม่พอในมื้อกลางวัน อาจเพิ่มยารับประทานได้

Q. ในผู้ป่วยล้างไต ควรปรับขนาดยา IDegAsp ก่อนทำการล้างไตหรือไม่
A. ยามีส่วนผสมของ rapid acting insulin วันที่ทำการล้างไตอาจมีน้ำตาลต่ำได้ ในบางรายอาจลดขนาดยาหรือไม่ฉีดยาในวันที่ล้างไต หรืออาจฉีดกับมื้ออาหารหลังจากการล้างไตแล้ว ทั้งนี้การปรับขนาดยาในผู้ป่วยล้างไตให้พิจารณาเป็นราย ๆ ไป

Q. ในทางปฏิบัติ การให้ IDegAsp จะให้แบบ BID เมื่อไหร่
A. ในผู้ที่ไม่เคยได้อินซูลินมาก่อนอาจเริ่มด้วย OD ในผู้ที่เปลี่ยนจากอินซูลินอื่น การใช้แบบ OD หรือ BID ขึ้นกับระดับน้ำตาลของผู้ป่วยแต่ละราย หากใช้ขนาดยา IDegAsp แบบ OD มากกว่า 30-40 U และระดับน้ำตาลตอนเช้ายังสูงอยู่ แนะนำให้ใช้เป็นแบบ BID

 

Digital Edition
Asia's trusted medical magazine for healthcare professionals. Get your MIMS Doctor - Thailand digital copy today!
Sign In To Download
Editor's Recommendations
Most Read Articles
Christina Lau, 07 Jul 2020

Comprehensive recommendations on coronavirus disease 2019 (COVID-19) for cancer patients have become available following review of guidelines from 63 national/international oncology societies. [Lancet Oncol 2020, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30278-3]

Pearl Toh, 5 days ago
The combination therapy comprising carfilzomib, cyclophosphamide and dexamethasone (KCd) is effective, with a tolerable safety profile, in an Asian cohort with high-risk multiple myeloma (MM) — thus providing a more economical alternative as a potential upfront regimen in resource-limited settings, according to leading experts during a myeloma education webinar.
Jairia Dela Cruz, 5 days ago
Use of alpha blockers in patients with chronic kidney disease (CKD) appears to be both beneficial and detrimental, with a recent study linking it to lower risk of cardiac events and mortality but higher risk of kidney disease progression compared with alternative blood pressure-lowering medications.
6 days ago
Use of methimazole appears to elevate the risk of acute pancreatitis (AP), a recent study has found. This supports the warning issued by the European Medicine Agency (EMA) regarding a potential increased risk of AP in users of methimazole.