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唑来膦酸加入联合治疗对绝经前乳腺癌患者有益
12 Dec 2018
2018欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2018）上发表的一项研究表明，与他莫昔芬+曲普瑞林联合用药相比，唑来膦酸+来曲唑+曲普瑞林的治疗方案作为激素受体阳性（HR+）早期乳腺癌的辅助治疗显著改善了患者的无病生存（DFS）。
唑来膦酸+激素治疗的临床益处已在绝经妇女中得到证实，但对绝经前妇女的影响尚不太确定。
“研究强烈支持以下假设：芳香酶抑制剂和双膦酸盐联合曲普瑞林联合治疗可改善绝经前HR+乳腺癌患者的预后。”研究的主要作者、意大利Nazionale Tumori研究所临床试验部主任Francesco Perrone教授说。
这是一项多中心III期试验，共纳入1065名绝经前患者（中位年龄45岁，最后一次经期在1年内），均确诊为雌二醇/孕激素受体阳性早期乳腺癌且接受过手术治疗。以1：1：1的比例随机将患者分为3组，一组口服他莫昔芬20 mg/天，一组口服来曲唑2.5 mg/天，一组每6个月静注唑来膦酸4 mg并口服来曲唑2.5 mg/天，所有患者口服曲普瑞林3.75 mg/次，每4周1次，用药时间为5年。随机分组治疗前，有63%的患者接受过化疗。[ESMO 2018, abstract LBA14_PR]
在中位随访65个月后，唑来膦酸+来曲唑组的DFS事件比他莫昔芬组和来曲唑组少（分别为32、58和44），联合用药组与他莫昔芬组相比，绝对5年DFS优势为8%（DFS概率，0.93 vs 0.85; P=0.008）。 DFS事件包括局部或远处部位复发、二次发生乳房或非乳房浸润性癌症和非癌症死亡。
与他莫昔芬组相比，唑来膦酸+来曲唑组的DFS事件风险几乎减半[风险比(HR) 0.52; P=0.003]，并且除HER2阳性患者外，所有亚组患者均可获益，HER2阳性患者服用他莫昔芬获益更多（相互作用P=0.002）。
唑来膦酸+来曲唑组与来曲唑组比较（HR 0.7; P=0.22）或来曲唑组与他莫昔芬组比较（HR 0.72; P=0.06），未观察到显著的DFS差异。
“如果可以通过更长的随访时间确认我们所观察到的益处大小，唑来膦酸治疗可能会成为绝经前HR+乳腺癌的一种极具成本优势的治疗方法。”Perrone继续说，“唑来膦酸和来曲唑都是价格低廉的药物。”
研究人员推测获得这种益处的可能机制是，唑来膦酸可能会改变骨微环境，使乳腺癌细胞的微小转移具有致死性，从而降低癌细胞发生远处转移的可能性。
“我们之前已经证明，对于绝经前患者，曲普瑞林联合来曲唑可抑制雌二醇的水平，效果远高于他莫昔芬。这相当于减少了内分泌依赖性乳腺癌细胞的能量来源。”Perrone说，“来曲唑和唑来膦酸的作用机制是部分独立的，因此，总的来说可以带来额外的益处。”
尽管如此，唑来膦酸+来曲唑的副作用更为常见，联合治疗组有9%的患者发生了3-4级不良事件，而他莫昔芬组和来曲唑组分别为4%和7%。唑来膦酸+来曲唑组还报告了4例颌骨坏死。 此外，与接受他莫昔芬或来曲唑治疗的患者相比，联合治疗组有更多的患者在5年内因毒性或拒绝服药而停止治疗（17% vs 7%和7%）。
“研究结果丰富了现有信息，支持使用芳香酶抑制剂和双膦酸盐对复发风险高的女性进行强化治疗，无论是由于节点受累还是分化程度高或体积大的肿瘤。”受邀评论员、英国谢菲尔德大学的Robert Coleman教授说，“2种治疗方法都会增加他莫昔芬之外的毒性，因此最好只限于中高风险的女性，对她们来说风险收益可能是可以接受的。”
唑来膦酸+激素治疗的临床益处已在绝经妇女中得到证实，但对绝经前妇女的影响尚不太确定。
“研究强烈支持以下假设：芳香酶抑制剂和双膦酸盐联合曲普瑞林联合治疗可改善绝经前HR+乳腺癌患者的预后。”研究的主要作者、意大利Nazionale Tumori研究所临床试验部主任Francesco Perrone教授说。
这是一项多中心III期试验，共纳入1065名绝经前患者（中位年龄45岁，最后一次经期在1年内），均确诊为雌二醇/孕激素受体阳性早期乳腺癌且接受过手术治疗。以1：1：1的比例随机将患者分为3组，一组口服他莫昔芬20 mg/天，一组口服来曲唑2.5 mg/天，一组每6个月静注唑来膦酸4 mg并口服来曲唑2.5 mg/天，所有患者口服曲普瑞林3.75 mg/次，每4周1次，用药时间为5年。随机分组治疗前，有63%的患者接受过化疗。[ESMO 2018, abstract LBA14_PR]
在中位随访65个月后，唑来膦酸+来曲唑组的DFS事件比他莫昔芬组和来曲唑组少（分别为32、58和44），联合用药组与他莫昔芬组相比，绝对5年DFS优势为8%（DFS概率，0.93 vs 0.85; P=0.008）。 DFS事件包括局部或远处部位复发、二次发生乳房或非乳房浸润性癌症和非癌症死亡。
与他莫昔芬组相比，唑来膦酸+来曲唑组的DFS事件风险几乎减半[风险比(HR) 0.52; P=0.003]，并且除HER2阳性患者外，所有亚组患者均可获益，HER2阳性患者服用他莫昔芬获益更多（相互作用P=0.002）。
唑来膦酸+来曲唑组与来曲唑组比较（HR 0.7; P=0.22）或来曲唑组与他莫昔芬组比较（HR 0.72; P=0.06），未观察到显著的DFS差异。
“如果可以通过更长的随访时间确认我们所观察到的益处大小，唑来膦酸治疗可能会成为绝经前HR+乳腺癌的一种极具成本优势的治疗方法。”Perrone继续说，“唑来膦酸和来曲唑都是价格低廉的药物。”
研究人员推测获得这种益处的可能机制是，唑来膦酸可能会改变骨微环境，使乳腺癌细胞的微小转移具有致死性，从而降低癌细胞发生远处转移的可能性。
“我们之前已经证明，对于绝经前患者，曲普瑞林联合来曲唑可抑制雌二醇的水平，效果远高于他莫昔芬。这相当于减少了内分泌依赖性乳腺癌细胞的能量来源。”Perrone说，“来曲唑和唑来膦酸的作用机制是部分独立的，因此，总的来说可以带来额外的益处。”
尽管如此，唑来膦酸+来曲唑的副作用更为常见，联合治疗组有9%的患者发生了3-4级不良事件，而他莫昔芬组和来曲唑组分别为4%和7%。唑来膦酸+来曲唑组还报告了4例颌骨坏死。 此外，与接受他莫昔芬或来曲唑治疗的患者相比，联合治疗组有更多的患者在5年内因毒性或拒绝服药而停止治疗（17% vs 7%和7%）。
“研究结果丰富了现有信息，支持使用芳香酶抑制剂和双膦酸盐对复发风险高的女性进行强化治疗，无论是由于节点受累还是分化程度高或体积大的肿瘤。”受邀评论员、英国谢菲尔德大学的Robert Coleman教授说，“2种治疗方法都会增加他莫昔芬之外的毒性，因此最好只限于中高风险的女性，对她们来说风险收益可能是可以接受的。”